2001年，李小冉出演了古装剧《流氓太医》，她的古装扮相广受观众好评，之后她便走上了一条“古装花旦”的演艺道路。2002年她与吴京合作《金蚕丝雨》，并在剧中饰演“独孤凤”；2003年，她又与吕良伟、吴樾合作了古装剧《刺虎》；2004年她与张智霖、钟汉良合作的《逆水寒》更是成为了一部经典。

之后的李小冉事业顺风顺水，2005年她与赵文卓、吕良伟、蔡少芬合作拍摄的武侠剧《七剑下天山》热播，2006年，她更是参演了甄子丹、谢霆锋主演的《龙虎门》。在李小冉事业顺风顺水的同时，她的感情生活也发生了变化。2007年李小冉在拍摄《阴丹士林》时，与导演鄢颇相识，而当时的鄢颇刚与妻子梅婷离婚。

在拍摄的过程中，李小冉与鄢颇的感情开始逐步升温，但两人一直保持“地下恋情”，对外从未曝光。然而在2010年一次伤人事件之后，李小冉与鄢颇的恋情才浮出水面。据悉，在2010年李小冉的前男友对导演鄢颇进行打击报复，将其砍伤，此次事件的扩大，不仅让李小冉与鄢颇的恋情曝光，也让李小冉成了舆论的焦点。有言论称“李小冉当年是插足鄢颇与梅婷的婚姻”，也有言论表示“李小冉背景很深，鄢颇潜了不该潜的人，才被教训”。

在2013年，第七届中国西宁·FIRST青年电影展上，在砍伤时间之后，李小冉首次与鄢颇携手现身，并公开恋情。之后李小冉更是表示自己已经怀孕，并且打算与男友鄢颇在年底奉子成婚。然而在不久之后传出了李小冉流产的事情，在李小冉现身四川成都做代言时，在活动现场一名记者询问李小冉流产一事，主办方人员却突然打断，并将记者赶出门外。

在李小冉的流产风波备受争论之时，鄢颇也突然从李小冉身边“隐退”了，于是李小冉与鄢颇分手的消息也因此不胫而走。对于这些消息，李小冉没有给出明确态度，只是表示不愿提及，这更引发了人们对事情的好奇。当时还有一位知情人士透露，李小冉和鄢颇好了7年，为男友流过两回产，可算是情深意重，但鄢颇却不愿许以婚约，令李小冉非常寒心。

随着在荧屏上的暗淡，李小冉与鄢颇的话题也逐步降温。2014年，李小冉遇到了内地的金牌制作人徐佳宁，两人在相识半年后领证结婚。2015年8月，李小冉与徐佳宁还在布鲁塞尔补办了一场盛大的婚礼。